NEUROTRANSMISORES Y PSICOFÁRMACOS

NEUROTRANSMISORES, PSICOFÁRMACOS  Y TRASTORNOS MENTALES


Lucy in the Sky with Diamonds : (LSD) Canción de The Beatles

 

Pintura Psicodélica de Lucy en el cielo con diamantes,  ¿ es una alusión a las alucinaciones producidas por LSD?. 










Casi todos los medicamentos psicotrópicos (fármacos que actúan en el comportamiento, las emociones y  las cogniciones) tienen un efecto importante en la síntesis, almacenamiento y metabolismo de uno o varios neurotransmisores.

La pregunta ¿Cómo funcionan estos fármacos? ha permitido comprender ciertos  mecanismos intrínsecos  moleculares de los neurotransmisores implicados en las funciones mentales y sus alteraciones.

De acuerdo a los efectos en las enfermedades, los psicofármacos pueden clasificarse en:

1)      Antipsicóticos

2)      Ansiolíticos

3)      Antidepresivos

4)      Estimulantes

5)      Estabilizadores del humor (carbonato de litio, antiepilépticos)

6)      Analgésicos opiáceos  

7)      Existen agentes que,  aunque no son de uso terapéutico, provocan efectos psicológicos adversos y han servido para comprender algunos mecanismos de los neurotransmisores. Entre ellos tenemos los  alucinógenos (psicotomiméticos) como LSD, marihuana,  etc. 

Probablemente el primer fármaco estudiado con efectos en las funciones mentales fue la reserpina (década de 1950), que se utilizó para tratar la hipertensión arterial. La reserpina bloquea la captación de la noradrenalina  en las vesículas sinápticas, produciendo disminución de este neurotransmisor,  de esta manera se reduce la vasoconstricción y disminuye la tensión arterial. Pero los pacientes tratados con reserpina se deprimían, esto llevó a la conclusión de que la disminución de la noradrenalina guardaba relación con el estado de ánimo y fue así como se empezó a utilizarla como agente antipsicótico en pacientes con agitación y ansiedad patológica.
El efecto inhibidor en la actividad motora de los roedores  que producía la reserpina se podía  revertir con la dopamina, según lo demostró Carlsson en 1957 y como en la Enfermedad de Parkinson se observaba que este neurotransmisor (dopamina) estaba muy disminuido en los ganglios basales y el Locus Níger (núcleo negro), se pensó que administrando dopamina mejorarían los síntomas de dicha enfermedad. Fue así como Birkmayer, empezando la década de los años 60, administró por vez primera L-DOPA (aminoácido precursor de la dopamina)   a enfermos con Párkinson, logrando una notable mejoría de la mayoría de los síntomas. De esta manera se confirmaba que al reponer el neurotransmisor deficiente de una enfermedad neuropsiquiátrica se podría revertir los efectos de estas enfermedades.    Actualmente   la reserpina ya no es utilizada como antipsicótico, pero abrió el interés por buscar otros fármacos que tuviesen acción sobre las  aminas biógenas neurotransmisoras para lograr inhibirlas y tranquilizar a los pacientes agitados.  Se logró así  sintetizar muchos fármacos que actúan como antagonistas dopaminérgicos y  que todavía se utilizan (clorpromazina, haloperidol, trifluperazina) con mucho éxito antipsicótico. Aunque  uno de los efectos indeseables de los antagonistas de la dopamina es, por cierto, síntomas parecidos al Párkinson.   Antes de que se usaran estos fármacos los pacientes con enfermedad mental grave (esquizofrenia, trastorno bipolar,etc) debían ser internados por largos periodos.

Los más recientes  antipsicóticos tiene una potente capacidad para bloquear los receptores dopaminérgicos, de lo que se deduce que la activación de dopamina está involucrada en los trastornos psicóticos.

A finales de los años 30 se descubre la dietilamida del   ácido lisérgico (L S D) y su propio descubridor (Albert Hofmann), por accidente, la ingirió, sintiendo unas fuertes alucinaciones visuales, dando inicio a la era de los estudios  (y la moda) psicodélicos o psicotomiméticos  (agentes que producen psicosis) esto indujo al estudio prolífico de la bioquímica de los trastornos perceptivos. Hoy se  sabe que la LSD es un potente agonista de receptores 5HT que al incrementar  la actividad de los estímulos periféricos provocan deformaciones perceptuales.  Por los años 60 se puso de moda el estilo psicodélico en el arte visual y en la música, que intentaba reproducir las percepciones deformadas (ilusiones y alucinaciones) bajo el efecto de drogas alucinógenas, como el LSD, peyote, psilocibina, etc.    

La isoniazida es un fármaco antituberculoso descubierto en 1945. Cuando se comenzó a usar para tratar a pacientes con tuberculosis  llamó la atención que, a pesar de estar muy debilitados por su enfermedad, estas personas mostraban una gran mejoría de su estado de ánimo, se les notaba optimistas, emprendedores y algunas veces eufóricos. Jean Delay (psiquiatra) al enterarse de los efectos antidepresivos, se dedicó a realizar experimentos con la isoniazida.  “Con estos antecedentes, se planteó la posibilidad de que aquellas sustancias que aumentaran la actividad de las sinapsis en las que intervienen las aminas biogénicas, podrían ser eficaces en el tratamiento de los trastornos del ánimo. Se diseñaron modelos teóricos de orden neuroquímico para explicar la depresión. Uno de ellos fue la hipótesis serotoninérgica, que vinculó este tipo de fenómenos con niveles deficitarios del neurotransmisor serotonina en las sinapsis neuronales” (Tomado de  es.wikipwedia.org/wiki/isoniazida). A partir de estas hipótesis se descubrió que la isoniazida inhibía a la Mono amino oxidasa y hoy reciben el nombre de Inhibidores de la Monoamino Oxidasa o IMAO. Ya no se usa la isoniazida para el tratamiento de la depresión pero si sirvió como precursor de otros antidepresivos.

Los antidepresivos y los estimulantes también afectan la transmisión de aminas neurotransmisoras. Hoy se han sintetizado gran cantidad de psicofármacos y hay 3 clases de antidepresivos muy usados: IMAOs, Antidepresivos Tri-cíclicos y bloqueadores de la re-captación de   la serotonina.

Los estimulantes, como la anfetamina, estimulan la liberación de la noradrenalina. La cocaína, por su parte, inhibe los procesos de re-captación de noradrenalina y dopamina, lo que incrementa la disponibilidad de ellas en el espacio intersinaptico. En las sobredosis de los mencionados fármacos se observa con frecuencia comportamientos parecidos a la manía (euforia, agitación, verborrea e ideas delirantes); esta es la otra cara de la moneda con relación  a la reserpina, que como vimos provocaba decaimiento,  tristeza y aislamiento.     

La primera benzodiacepina que se sintetizó fue el clodiazepóxido a mediados de los años 50 y en 1963 el diazepan. Debido al auge que tuvieron se han sintetizado un sinnúmero de estos psicofármacos (lorazepan, clonazepan , alprazolan, midazolan, etc, etc.). El laboratorio Roche ha realizado múltiples estudios  sobre las benzodiacepinas y encontró que aumentan la eficacia de la transmisión en las sinapsis GABA tipo A, bloquean la actividad eléctrica proveniente de la formación reticular y sobre el sistema límbico, lo cual provoca una disminución del miedo y la ansiedad; es hipnótico (produce sueño) y tranquilizante. También son anti-convulsivantes y relajantes.  Esto promovió  la tesis del efecto inhibidor del GABA.

Se denominan Estabilizadores del Humor (también llamados Eutimizantes)  a aquellos psicofármacos que equilibran el estado de ánimo en los pacientes que sufren enfermedades que tienen ciclos de alteraciones de sus emociones, como el trastorno bipolar y el trastorno depresivo recurrente. El estabilizador del humor más  conocido es el Carbonato de Litio,  que se sabe de él desde tiempos inmemoriales, aunque no es hasta principios del siglo XX que se usa  con ese fin. En épocas más recientes se están utilizando como eutimizantes a los antiepilépticos (Carbamazepina, Acido Valproico y Lamotrigina). Todavía no se conoce muy bien el mecanismo de acción del carbonato de litio. Es posible que no haya habido un mayor interés en su estudio porque es una sal inorgánica natural (no sintetizada por ningún laboratorio), una especie de huérfana que no tiene quien la cuide.

La mayoría de los antiepilépticos que se usan como estabilizadores del   humor son bloqueantes de los canales de calcio y/o canales de sodio,  dependientes del voltaje, pero además actúan como agonistas GABA.

En relación al alcohol etílico, se sabe desde el comienzo de la historia del ser humano que tiene efectos marcados en las funciones mentales, pero  desde los primeros estudios bioquímicos sobre los neurotransmisores, se dedujo que esta sustancia (etanol) tenia un efecto similar al de los barbitúricos sobre los receptores GABA,  potenciándolos, lo cual  esta demostrado, pero es que además implica a muchos sitios en el SNC, ya que la simplicidad de su estructura química no es estéreo-selectiva. Tambien el etanol disminuye el efecto de glutámico al actuar  sobre los receptores NMDA y sobre los receptores opiaceos. Incluso se estudia actualmente el efecto del etanol sobre la lideración de las catecolaminas,  lo cual explicaría su efecto euforizante al inicio de la ingesta de bebidas espirituosas.
El opio y sus derivados (morfina entre ellos) se usa desde hace milenios como agentes analgésicos potentes. Este hecho motivó la curiosidad de investigadores: ¿Cómo es que actúan estos agentes en el tejido nervioso para inhibir el dolor? y surgió la hipótesis de la existencia de "morfinas" presentes  de forma natural. Es decir que si el organismo responde a la morfina es porque el mismo posee receptores para esta, que la reconoce como analgésico y si esto es así debe haber un compuesto endógeno para los que se habían desarrollado estos receptores, y fue así como se comenzaron a identificar opioides endógenos que recibieron el nombre de  e n d o r f i n a s (que significa morfina endógena)  encontrándose 3 grupos principales: endorfinas, encefalinas y dinorfinas. Los péptidos opioides fueron descubiertos en la década de 1970 durante la búsqueda de endorfinas y están distribuidos en todo el encéfalo, en general tienden a ser depresores e inyectados directamente al cerebro, en animales de experimentación, actúan como calmantes  del  dolor. Los opioides también actúan en comportamientos complejos   como  la   atracción  sexual. Se está estudiando su relación con la esquizofrenia.

 

Bibliografía:

Guyton, A. (2009) Tratado de Fisiología Médica (11ª Ed.) Masson.  Barcelona.
Hales, Robert. (2004) Tratado de Psiquiatría, (3ra Ed.) Masson. Barcelona.
Medina, C. (2004) Epilepsia, aspectos clínicos y psicosociales. Panamericana. Bogotá.
Micheli, F.E. (2006) Enfermedad de Párkinson y trastornos relacionados 2a ed. Médica  Panamericana. Buenos Aires.
Pinel, J. (2007)  Biopsicología (6ta Ed) Pearson Educación, S.A. Madrid  
Purves, D. et All. (2010) Neurociencia (3ra ED) Panamericana. Madrid.

Internet:
es.wikipwedia.org/wiki/isoniazida

http://medicinapsicologica.blogspot.com/2013/01/bases-neuroquimicas-de-las-funciones.html